本月，FDA肿瘤药物咨询委员会以10：0的投票结果一致推荐批准诺华的CAR-T疗法CTL019用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病的消息让这一疗法再次受到了极大的关注。

作为癌症免疫疗法的一种，CAR-T疗法在治疗恶性血液学肿瘤方面取得了令人振奋的成绩
。全球第一位接受试验性CAR-T疗法的儿童患者（急性淋巴性白血病患者）Emily Whitehead现在已经12岁了。她在接受CAR-T疗法治疗的5年后仍然没有复发。

CAR-T不同于典型的小分子或生物治疗
，因为它是使用患者自己的细胞定制的疗法。简单来说
，这类疗法是从患者体内分离出T细胞，在体外对T细胞进行改造，为其装上能够特异性识别癌细胞的“导航”——嵌合抗原受体（CAR）后，再将这类“改装后的CAR-T细胞”进行扩增，回输到患者体内，发挥特异的抗癌作用。

Carl H. June教授

宾夕法尼亚大学的Carl H. June教授是CAR-T领域公认的“大牛”。前文中提到的CTL019最早就是由他领导研发的。近日，小编注意到，这位大牛的名字出现在了最新发表在Science Translational Medicine杂志上的一篇论文的作者名单中
。这项研究公布了CAR-T治疗一种实体瘤的人体试验初步结果。

图片来源：Science Translational Medicine

事实上，将CAR-T疗法用于实体瘤治疗一直是该领域研究者们努力的方向。尽管有很多临床试验正在进行，但目前还没有数据客观证明CAR-T对任何实体瘤有效。

这项最新的研究结果显示，在CAR-T疗法的临床试验中
，这种经改造后的T细胞成功迁移并渗透到一种致命的脑瘤（具体为胶质母细胞瘤
，GBM）中
，但这些细胞引发了免疫抑制肿瘤微环境
，且面临着一个复杂的突变情况
。

新研究揭示两大障碍

在过去的两年里，来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的研究人员报道了使用CAR-T疗法治疗GBM的人体试验结果
。这类CAR-T细胞能够追踪和杀死表达肿瘤特异性蛋白EGFRvIII的癌细胞。试验显示，CART-EGFRvIII细胞具有可接受的安全性，能够穿过血脑屏障
，浸入肿瘤，引发免疫响应
，从而导致GBM细胞中的EGFRvIII肿瘤抗原减少。

这一最新发表的研究包括了最初治疗的10名患者的全部结果。论文揭示了CAR-T治疗GBM的两个主要障碍：1）患者中EGFRvIII表达存在广泛变异；2）在肿瘤微环境中出现耐药性（研究人员发现，给患者回输CAR-T后
，其肿瘤微环境的免疫抑制作用变得更强了）。作者们表示
，克服第一个障碍可能需要靶向额外的抗原，而利用现有的靶向免疫抑制的分子（如检查点抑制剂）或许能够克服第二个障碍。

该研究的第一作者Donald M. O’Rourke博士说：“这是一个早期阶段的试验。细胞能够进入大脑并增殖，抗原水平降低

，对患者毒性很小，这些结果都鼓舞着我们开展进一步的研究

，为我们下一步该做什么提供了线索
。”

Donald O'Rourke, MD, an associate professor of Neurosurgery at Penn. Credit: Penn Medicine

具体试验结果分析

具体来说，该研究中的10名难治、复发的GBM患者接受了单次的CAR-T细胞回输治疗，共分3组：1）3名患者在CAR-T回输之后没有接受手术；2）3名患者分别在CAR-T回输后的第34天、55天或104天接受了“晚期手术”（late surgery）；3）4名接受“早期手术”（early surgery）患者具有明显的症状进展，接受了CAR-T回输紧接着手术治疗的联合方案。

在CAR-T细胞回输后的前两周，4名接受“早期手术”的患者有可检测数量的CART-EGFRvIII细胞到达了肿瘤处，且出现了激活的迹象。所有接受CAR-T回输的患者的血液中都被发现了循环CART-EGFRvIII细胞。然而，血液中CART-EGFRvIII细胞的水平在两周后开始下降，一个月后已经无法被检测到了。此外，研究观察到，5名在CAR-T回输后接受手术的患者的肿瘤中目标抗原EGFRvIII的水平降低了。

同时
，试验还发现，随着时间的推移以及在患者肿瘤的不同区域，EGFRvIII表达会出现广泛的突变。这表明
，只针对单一的靶点不足以达到持久的临床效益
。此外，CAR-T疗法还会触发免疫抑制调节性T细胞的产生
，这些T细胞会转移到肿瘤中，导致额外的免疫抑制通路上调。

图片来源：Science

由于这一I期临床研究的主要终点是安全性，而不是疗效
，因此它无法鉴定出CART-EGFRvIII疗法的明确临床效益
。不过
，有1名患者在18个月的随访中确实获得了病情稳定
，且在研究数据发表时依然活着。另外还有两名患者也存活着，但他们的病情出现了进展。其余的7名患者都比预期地存活得更久。

最后，回到安全性方面
。CART-EGFRvIII疗法在所有的患者中都显示出了可接受的安全性
。研究中，没有出现细胞因子释放综合症的迹象。这是在其它CAR-T试验中观察到的潜在的严重毒性作用。试验中，一名患者出现了癫痫。不过，抗癫痫药物成功控制这一症状
。尽管安全性“喜人”，但需要强调的是，在任何患者中
，研究人员都没有通过核磁共振成像观察到显著的肿瘤消退（tumor regression）
。

O’Rourke博士说：“这是一篇重要的论文，因为它证明了CAR-T疗法在胶质母细胞瘤治疗中的重要潜能
。同时，论文还指出了现有技术正面临的两大问题：抗原异质性以及肿瘤微环境的抵抗。这将指引我们和该领域的其他研究者朝着正确的方向前进
。”

来源：生物探索